吴昌硕最擅长写意花卉，受徐渭和“八大山人”影响最大，由于他书法篆刻功底深厚，他把书法、篆刻的行笔、运刀及章法、体势融入绘画，形成了富有金石味的独特画风，他自己说：“我平生得力之处在于能以作书之法作画”。他的独特画风，使他成为了开启了一代画风的画家，对后世影响极大。
吴昌硕形成自己独特画风的原因有两个：
一是源于他的书法。吴昌硕的父亲稍通书墨、篆刻，是吴昌硕的启蒙老师。吴昌硕一生接受的正规教育有限，但启蒙非常早。吴昌硕的行书得黄庭坚、王铎笔势之欹侧、黄道周之章法，个中又受北碑书风及篆籀用笔之影响，大起大落，遒润峻险。在吴昌硕传世的书法作品中，篆书所占比例最大，尤其是他一生浸淫《石鼓文》，《石鼓文》之古朴、苍劲为其绘画的形质表现起到了重要的铺垫作用。
二是源于他的篆刻。据史料记载，吴昌硕14岁便在其父指导下开始学习篆刻，临摹了大量的秦汉印和此后各个历史时期的风格印章，他的篆刻注重书法意趣，钝刀刻石，刀法冲切兼用，施之残破手段以平衡章法，所刻似乱头粗服，然峬峭古拙、气势磅礴，终能脱尽窠臼，自创面目。吴昌硕篆刻在中年后摆脱各家影响，直接从秦汉金石文字中汲取营养，在研究古代文字的基础上掌握基本规律，使章字体结构既符合规范又千变万化。吴昌硕将如此深厚的篆刻功力以及其对线条的独特领悟运用于绘画创作，其绘画作品自然“文质彬彬，然后君子”，因而可以说炉火纯青的篆刻修为是吴昌硕绘画的“骨”。
宋元之后，集诗、书、画、印于一身是文人墨客的终极追求。在吴昌硕之前已有众多探索者，如米芾、赵孟頫等;但真正做到的，吴昌硕可谓第一人。